Der in Trastevere geborene Marco Benefial wurde von 1698 bis 1703 bei Bonaventura Lamberti (1651–1721) ausgebildet. Er schulte sich vor allem an den klassischen Werken von Raffael sowie von Annibale Carracci (1560–1609) und der Bologneser Schule des 17. Jahrhunderts. Seine Biographie ist in Briefform durch seinen Schüler Giovanni Battista Ponfredi (um 1715–1795) überliefert.

Seit 1703 ein Werk von ihm für die Jahresausstellung im Pantheon abgelehnt wurde, bestimmten Auseinandersetzungen mit der Accademia di San Luca und der Maratta-Schule das Leben von Benefial. 1718 wurde er vom Papst mit der Ausführung einer Prophetenfigur für das Mittelschiff von S. Giovanni in Laterano beauftragt, obwohl nach einem Dekret aus dem Jahr 1715 derartige Aufträge ausschließlich an Akademiemitglieder vergeben werden durften.

Ab 1718 arbeitete Benefial in einer Werkstattgemeinschaft mit Filippo Evangelisti (1684–1761). Er erhielt in der Folgezeit zahlreiche bedeutende Aufträge wie einen Zyklus von Gemälden für die Kathedrale in Viterbo. Mit seiner klaren Malweise und seinem Naturstudium setzte sich Benefial von der Maratta-Schule ab und bereitete den Klassizismus vor. Einer seiner bedeutendsten Schüler war Anton Raphael Mengs (1728–1779).