Perugino wurde Vasari zufolge gemeinsam mit Leonardo da Vinci im Atelier von Andrea Verrocchio in Florenz ausgebildet sowie bei Piero della Francesca in Arezzo. Ab 1472 ist er als Mitglied in der Compagnia di San Luca in Florenz verzeichnet. Erste Hinweise auf eine künstlerische Tätigkeit Peruginos in Umbrien finden sich 1475 mit einer Zahlung der Kommune von Perugia für Dekorationsarbeiten im Palazzo dei Priori. 1479 malt er im Auftrag von Papst Sixtus IV. ein Fresko für die Cappella della Concezione im Chor von Alt-St. Peter. Danach wird ihm eine wichtige Rolle bei der Ausmalung der Sixtinischen Kapelle übertragen. 1481/82 ist er als Mitglied in der Malerzunft in Perugia nachgewiesen, 1485 erhält er das Bürgerrecht der Stadt. In den folgenden Jahrzehnten entfaltet die Werkstatt Peruginos von Florenz und Perugia ausgehend eine enorme Produktivität und führt umfangreiche Altarwerke, kleinformatige Andachtsbilder und Fresken für zahlreiche Städte in Ober- und Mittelitalien aus. Um 1500 war Raffael in der Werkstatt tätig. Danach verlagerte Perugino seine Tätigkeit nach Umbrien, sein Einfluss schwand zunehmend. Die Qualität seiner Werke ist sehr schwankend, da häufig Werkstattmitglieder an der Ausführung beteiligt waren.